2026年8月，我院实验中心郭志睿研究员课题组联合南京医科大学附属淮安第一人民医院在阿尔茨海默病血液标志物超灵敏检测的研究中取得了重要进展，成果以 “Nanozyme–SERS cascade immunoassay: From in-situ generation to signal enhancement of diffusible reporters in hotspots of Ag-rich nanoshell monolayers”为题在国际生物传感领域权威期刊《Biosensors and Bioelectronics》（南医大高水平期刊4类）发表。该研究针对阿尔茨海默病（AD）核心血液标志物磷酸化 Tau 蛋白（p-Tau181）的超灵敏检测需求，提出了一种纳米酶催化与等离子体增强耦合的 SERS 级联免疫分析新策略，从原理上突破了传统 SERS 免疫分析的两大固有局限。

p-Tau181是反映 AD 神经病理改变的核心血液标志物，对疾病早期识别、鉴别诊断和动态监测具有关键价值。然而，外周血中 p-Tau181 浓度极低（fg/mL 级），传统 ELISA 灵敏度不足，以 Simoa 为代表的单分子检测技术虽能满足检测需求，但仪器与试剂成本高昂，难以支撑大规模人群筛查。表面增强拉曼散射光谱（SERS）凭借超高灵敏度、分子指纹特异性和快速响应的优势，在蛋白标志物检测领域展现出广阔应用前景。但传统三明治结构的 SERS 免疫分析始终面临两大固有瓶颈：一是共价标记型纳米标签中，拉曼报告分子被免疫蛋白层阻隔，无法贴近基底电磁热点区，导致增强效率受限、信号偏弱；二是静电吸附型报告分子易在反应过程中脱附扩散，产生不依赖靶标的背景信号，引发假阳性干扰。开发兼具高灵敏度、高特异性、适配便携式设备的 SERS 免疫新策略，是推动 AD 血液标志物检测落地临床的关键方向。

基于此，该研究提出 SERS 免疫检测新范式：首创 “信号生成与免疫复合物解耦” 的设计思路，以原位催化生成的小分子 TMB⁺作为拉曼报告物，从原理上同时解决了传统共价标记的空间位阻和静电吸附的假阳性两大行业痛点。首先，构建了高性能的 SERS 基底，通过双配体自组装工艺制备高均匀富银纳米壳单层膜，增强因子达 10¹⁰量级，光学响应匹配 785 nm 商用便携式激发源，摆脱了对大型共聚焦拉曼仪的依赖；在此基础上，实现双重级联信号放大。将纳米酶催化放大与等离子体增强效应有机结合，形成两级信号增益链，仅用便携式拉曼设备即可实现 fg/mL 级的超高检测灵敏度。最后，建立了适配 POCT 场景的 p-Tau181 超灵敏检测方案，成本低、操作简便、结果可量化。

展望未来，该研究为 SERS 免疫分析的设计提供了全新思路。通过进一步优化反应体系实现多靶标同步检测、验证真实临床队列的诊断效能、开发集成式便携式检测设备，有望推动该技术更快向临床转化。同时，该级联策略可拓展至肿瘤标志物、心血管标志物等其他蛋白靶标，甚至适配核酸、小分子等多种检测对象，为超灵敏生物传感领域提供通用型技术框架。

南京医科大学第二附属医院郭志睿研究员、柏婷婷副研究员和南京医科大学附属淮安第一人民医院蔡诗昆副主任医师为论文共同通讯作者。南京医科大学第二附属医院研究生黄雨森和陈舒凡为论文的共同第一作者。此外，研究相关成果亦申报了国家发明专利。该研究得到国家自然科学基金（82172111）、江苏省社会发展重点计划（BE2023785, BE2017763）、江苏省卫健委医学研究计划（M2021006）和南京市科技计划（202205066）等项目的资助。

研究成果题录：

Y. Huang^#, S. Chen^#, F. Xiao, F. Shu, S. Wang, J. Jin, Z. Guo,*, S. Cai,* T. Bai*, Nanozyme–SERS cascade immunoassay: From in-situ generation to signal enhancement of diffusible reporters in hotspots of Ag-rich nanoshell monolayers, Biosensors and Bioelectronics, 2026, 312, 119089. https://doi.org/10.1016/j.bios.2026.119089